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作者：山东热搜
5月6日，山东大学附属生殖医院赵涵教授和陈子江院士团队在国际知名杂志《细胞研究》(《Cell Research》，五年影响因子20.396）在线发表题为“CHK1显性突变导致人类受精卵雌雄原核融合障碍并且可通过抑制剂实现有效干预（Dominant mutations in CHK1 cause pronuclear fusion failure and zygote arrest that can be rescued by CHK1 inhibitor）”的研究论文。研究发现细胞周期检测点激酶1（CHK1）基因突变是导致以雌雄原核融合障碍为主要表现的人类不孕症致病原因，并发现在精卵结合后适时恰当的加用CHK1抑制剂可以有效治疗该类疾病，为疑难不孕症患者点燃了受孕的希望之光。
该团队多年来致力于卵和胚胎发育障碍的研究和治疗，开设了卵与胚胎异常和遗传咨询门诊，建立了疑难不孕症研究、分子遗传检测和治疗专业平台，在国际上首次报道了一系列空卵泡、卵成熟障碍、受精异常和雌雄原核不结合等疑难不孕症的致病原因。
此次发现CHK1保守结构域内的显性突变，可导致雌雄原核融合失败和胚胎发育阻滞，突变引起的CHK1激酶活性增加，阻碍了受精卵的G2/M细胞周期转换，使受精卵无法从减数分裂恢复有丝分裂，故而无法形成人类胚胎。山大生殖的胚胎师在受精的关键时机，加入微量CHK1抑制剂,可彻底治疗该疾病，解开了之前这类患者的不治之谜，并为今后成功怀孕打开了希望之门。
山东大学生殖医学攀登计划创新团队，拥有多个研发中心和独立的临床转化基地，围绕不孕症等生殖障碍疾病及出生缺陷重大科学问题，在生殖医学理论创新、疾病机制解析和辅助生殖临床研究等方面取得系列创新性成果，推动了我国生殖疾病临床诊疗的规范化和进步，为我国生育繁衍、遗传病防控和人口素质提高，作出了巨大贡献。
相关研究成果先后在国际顶尖学术期刊N Engl J Med、Lancet、Nature、Cell、Nat Genet、Cell Res、Nat Commun等发表。
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生殖健康对维持人口的持续性至关重要，然而随着人类所处的自然环境与社会环境的持续变化，生育问题日趋严峻。弗若斯特沙利文数据显示，全球不孕症患病率由1997年的11.0%上升至2019年的16.4%，预计到2023年将上升至17.2%；中国人口协会、国家计生委发布的数据显示，中国育龄夫妇的不孕不育率从20年前的2.5%-3%攀升到近年的12%-15%左右，不孕不育者约5000万。受环境污染、生育年龄推迟、生活压力等因素影响，不孕人数还在不断增加。为解决不孕不育夫妇的生育困境，辅助生殖技术（ART）应运而生并飞速发展，在世界范围得到广泛应用。ART包括体外受精-胚胎移植（IVF）与卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）等，在北欧一些低生育率的国家，每年通过IVF/ICSI出生的新生儿占到全年出生新生儿7%。近年来我国IVF/ICSI的治疗量也不断增加，每年有近30万左右的新生儿通过该技术出生。
IVF/ICSI技术最关键的环节是受精卵的形成，代表着生物学新生命的开始。成熟的卵母细胞与获能的精子融合后分别形成雌原核和雄原核，标志着受精卵的形成。随后，两个单倍体原核迁移并彼此聚集，经过第一次卵裂后形成二细胞胚胎，完成从减数分裂到有丝分裂的过渡，而后经过几次连续的的有丝分裂和分化后形成囊胚，植入子宫以建立正常妊娠。
然而，据统计通过辅助生殖技术所获得的胚胎中大约10%阻滞在卵裂早期阶段]；其中大约有2%的胚胎阻滞在受精卵阶段，不能完成第一次卵裂过程，即“卵裂障碍”。临床上表现为卵裂障碍的不孕患者通常经过反复多次的体外助孕治疗均无法获得可移植的胚胎，亦无有效的治疗方法，给患者和家庭带来了巨大的精神压力和经济负担，导致离婚率攀升。
据估计，约有一半的不孕病因涉及遗传因素，然而导致人类不孕的大多数遗传原因仍不明晰。不孕症有关的遗传诊断和潜在治疗仍然是巨大的挑战。分子遗传学的发展为不孕症患者的诊疗带来福音。近年来，高通量测序技术如全外显子组测序（WES）已用于鉴定多种与人类不孕不育相关的致病基因。现已发现ZP1-3、TBPL2、WEE2等很多基因可以导致人类卵或植入前早期胚胎阻滞在不同阶段。CHK1致病突变的发现丰富了该类疑难不孕症的诊治范畴。
（大众报业·大众日报客户端记者 王凯 通讯员 高亚文 报道） |
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